Stosowanie antybiotyków związane z większym ryzykiem cukrzycy typu 2

Autor: Jędrzej Sarnecki

Opracowanie na podstawie: Mikkelsen KH, Knop FK, Frost M i wsp. Use of Antibiotics and Risk of Type 2 Diabetes: A Population-Based Case-Control Study. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:3633-3640.

Zmiany w składzie i funkcjonowaniu flory bakteryjnej jelita grubego są coraz częściej wiązane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak otyłość czy cukrzyca typu 2, oraz immunologicznymi, takimi jak astma oskrzelowa[1]^,[2]. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono wpływ mikrobioty jelitowej m.in. na regulację magazynowania energii czy wydzielanie hormonów żołądkowo-jelitowych[3]. Antybiotyki w istotny sposób wpływają na jelitową florę bakteryjną, zmniejszając populację określonych gatunków mikroorganizmów oraz umożliwiając rozwój innym. Związek antybiotykoterapii z występowaniem otyłości[4] czy zaburzeniami glikemii[5] został dotychczas stwierdzony w kilku badaniach obserwacyjnych.

W październiku br. na łamach The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Mikkelsen i wsp. opublikowali wyniki badania kliniczno-kontrolnego przeprowadzonego w Danii, mającego na celu określenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 wynikającego z przyjmowania antybiotyków. Badacze wykorzystali dane pochodzące z trzech państwowych źródeł – rejestru pacjentów, rejestru recept (dane o wszystkich przepisanych na receptę lekach od 1995 r.) oraz bazy z danymi osobowymi mieszkańców kraju. Informacje dotyczące pojedynczej osoby w każdym z rejestrów identyfikowano na podstawie indywidualnego numeru, analogicznego do polskiego numeru PESEL. W związku z faktem, że praktycznie wszyscy Duńczycy korzystają wyłącznie z publicznej służby zdrowia, wykorzystanie państwowych baz danych umożliwiło przeprowadzenie badania analizującego występowanie cukrzycy i jej związku z antybiotykoterapią w całej populacji kraju.

Ze względu na brak szczegółowych informacji o rozpoznanych chorobach u osób znajdujących się wyłącznie pod opieką lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej za osoby, u których wystąpił punkt końcowy (cukrzyca typu 2), uznano pacjentów, którym po raz pierwszy w życiu między 2000 a 2012 r. przepisano receptę na lek obniżający stężenie glukozy we krwi. Z analizy wykluczono m.in. osoby, które nie mieszkały na stałe w Danii, przebywały w kraju przez mniej niż 5 lat oraz chorych ze zdiagnozowanym przewlekłym zapaleniem trzustki, rakiem trzustki lub zespołem policystycznych jajników. Grupę kontrolną stanowiły losowo wybrane osoby – na każdego pacjenta otrzymującego leki hipoglikemizujące przypadało 8 osób tej samej płci i urodzonych tego samego roku. Jako ekspozycję traktowano otrzymywanie między 1995 a 2012 r. antybiotyków, podzielonych przez autorów publikacji na dwie grupy – w analizie nie uwzględniono leczenia, które miało miejsce na 6 miesięcy przed pierwszym przepisaniem leku hipoglikemizującego. W celu oceny ilorazu szans (ang. odds ratio, OR) wystąpienia cukrzycy insulinoniezależnej w wyniku stosowania antybiotyków osoby, których dane analizowano, podzielono na trzy grupy, w zależności od liczby kuracji antybiotykowych, które odbyły (0-1, 2-4 oraz ≥ 5 w uwzględnionym okresie).

Do analizy wykorzystano dane dotyczące ponad 170 tys. pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie hipoglikemizujące i spełniali warunki włączenia do badania, oraz informacje o ponad 1,3 mln losowo wybranych osób, które stanowiły grupę kontrolną. Pacjenci z cukrzycą typu 2 otrzymywali średnio 0,8 recepty na antybiotyk na rok, podczas gdy w grupie kontrolnej średnia ta wynosiła 0,5/rok. Iloraz szans wystąpienia cukrzycy typu 2 w przypadku otrzymania od 2 do 4 recept na antybiotyki w porównaniu z ≤ 1 antybiotykoterapią wynosił 1,21 (95% przedział ufności (ang. confidence interval, CI) 1,19-1,23). OR w przypadku 5 lub więcej epizodów przyjmowania antybiotyków w porównaniu z nieotrzymywaniem leków przeciwbakteryjnych lub przyjmowaniem ich wyłącznie raz wynosił 1,53 (95% CI 1,50-1,55). Nieznacznie wyższy iloraz szans rozwoju cukrzycy towarzyszył lekom o wąskim spektrum oraz tym o bakteriobójczym mechanizmie działania. Podwyższone ryzyko było związane ze stosowaniem wszystkich uwzględnionych w analizie antybiotyków poza klindamycyną. Wzrost ryzyka wraz z liczbą epizodów stosowania leków przeciwbakteryjnych był praktycznie liniowy. Nie zaobserwowano natomiast związku między tą asocjacją a wiekiem czy płcią.

Wpływ leków przeciwbakteryjnych na florę bateryjną i w konsekwencji na metabolizm jest jednym z możliwych wytłumaczeń zaobserwowanego związku między antybiotykoterapią a cukrzycą typu 2. Może on jednak wynikać także z większego ryzyka wystąpienia infekcji skóry czy dróg oddechowych w okresie poprzedzającym rozpoznanie hiperglikemii i insulinooporności. Aby zminimalizować wpływ tego mechanizmu, podczas zbierania danych nie uwzględniono antybiotykoterapii w ciągu 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie leczenia hipoglikemizującego. Co więcej, w analizie danych, w której wydłużono ten okres do 3 lat poprzedzających diagnozę cukrzycy insulinoniezależnej, nie stwierdzono znacząco odmiennych wartości OR (iloraz szans spadł jednak z 1,52 do 1,44 (95% CI 1,41-1,46)). Zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji może wynikać także z otyłości, która niekiedy nawet o kilka lat poprzedza rozwój cukrzycy. Za hipotezą o związku przyczynowo-skutkowym mogą przemawiać natomiast wyniki badań przeprowadzonych na gryzoniach, wskazujące na istotny wpływ antybiotyków na jelitową florę bakteryjną, przejawiający się zmianą wrażliwości tkanek na insulinę, tolerancji glukozy czy metabolizmu lipidów i wzrostem masy ciała[6]^,[7].

Wyniki badania przeprowadzonego przez Mikkelsena i wsp. łącznie z innymi publikacjami wskazują na rolę zmian wywoływanych przez antybiotyki w obrębie mikrobioty jelitowej w patogenezie zaburzeń metabolicznych. Omawiana publikacja sugeruje, że rozważne stosowanie leków przeciwbakteryjnych jest istotnym zagadnieniem nie tylko ze względu na narastającą antybiotykooporność patogennych mikroorganizmów, ale również z powodu możliwości występowania odległych, negatywnych skutków zdrowotnych dla leczonego pacjenta.