Prokalcytonina jako marker ciężkich infekcji bakteryjnych u niemowląt z gorączką

Autor: Jędrzej Sarnecki

Opracowanie na podstawie: Milcent K, Faesch S, Gras-Le Guen C i wsp. Use of Procalcitonin Assays to Predict Serious Bacterial Infection in Young Febrile Infants. JAMA Pediatr DOI:10.1001/jamapediatrics.2015.3210

Wstęp

Występujące w pierwszych 3 miesiącach życia ciężkie zakażenia bakteryjne przysparzają wielu problemów diagnostycznych ze względu na niespecyficzne objawy, które utrudniają ich różnicowanie z infekcjami wirusowymi. W związku z tym zalecana jest rutynowa diagnostyka w kierunku posocznicy , empiryczna antybiotykoterapia oraz hospitalizacja  noworodków z gorączką. Takie postępowanie jest również często wybierane przez lekarzy w przypadku stwierdzenia gorączki u niemowlęcia w 2 i 3 miesiącu życia. Z tego powodu duże zainteresowanie wzbudzają metody ułatwiające identyfikację pacjentów z niewielkim ryzykiem rozwinięcia ciężkich zakażeń bakteryjnych, takie jak skale uwzględniające wyniki badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych[1]^,[2], które jednak nie są odpowiednio efektywne przy ocenie stanu zdrowia noworodków[3]^,[4], a także często są trudne w zastosowaniu[5].  Do nowych metod, których możliwości wykorzystania u małych dzieci są obecnie przedmiotem badań, należą testy diagnostyczne w kierunku infekcji wirusowych oraz pomiary stężenia prokalcytoniny (PCT)3^,[6].

Badana populacja

W listopadzie 2015 r. Milcent i wsp. opublikowali na łamach JAMA Pediatrics wyniki prospektywnego, wieloośrodkowego, kohortowego badania klinicznego oceniającego wartość predykcyjną pomiarów stężenia prokalcytoniny w identyfikacji ciężkich zakażeń bakteryjnych i inwazyjnych infekcji bakteryjnych (takich jak posocznica czy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) u niemowląt poniżej 3 miesiąca życia, u których występowała gorączka. Badanie przeprowadzono we Francji w latach 2008-2011 na 15 pediatrycznych oddziałach ratunkowych. Badaną grupę stanowiły noworodki i niemowlęta między 7 a 91 dniem życia, u których w domu lub podczas badania lekarskiego stwierdzono temperaturę ciała ≥ 38^oC, które nie otrzymywały antybiotyków w ciągu 48 godzin poprzedzających przyjęcie i u których nie występowały inne znaczące choroby, takie jak zaburzenia odporności, choroby przewlekłe czy wady wrodzone. Do końcowej analizy włączono wyniki otrzymane od 2047 niemowląt zgłoszonych na oddziały ratunkowe w analizowanym okresie.

Autorzy podjęli decyzję o niewłączaniu do badania noworodków młodszych niż 7 dni ze względu na wysokie ryzyko powiązania choroby z czynnikami okołoporodowymi oraz fizjologicznie występującym w pierwszych 3 dniach życia podwyższonym stężeniem PCT.

Zbierane dane i punkty końcowe

Lekarze przyjmujący, po zebraniu wywiadu i zbadaniu pacjenta (łącznie z oceną przy zastosowaniu Yale Observation Scale), oceniali stan pacjentów i zlecali, według własnego uznania, badania diagnostyczne oraz wybierali metodę leczenia. Informacje o pacjentach przyjętych do szpitala gromadzono do momentu wypisu, natomiast dane o dzieciach leczonych ambulatoryjnie zebrano na podstawie lekarskich wizyt lub konsultacji telefonicznych przeprowadzonych 48 godzin po pierwszym zgłoszeniu się do lekarza.

Ciężkie zakażenie bakteryjne  było rozpoznawane przez lekarza prowadzącego bez znajomości wyników pomiaru stężenia PCT. Rozpoznanie uważano za pewne w przypadku stwierdzenia dodatnich posiewów krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego lub kału. Zakażenie układu moczowego rozpoznawano w sytuacjach gdy stwierdzono: ≥ 50 000 CFU pojedynczego patogenu/ml moczu pobranego przez cewnik i > 5 leukocytów w polu widzenia przy dużym powiększeniu, bakteriurię w badaniu mikroskopowym lub dodatnie wyniki testów paskowych na obecność azotyn lub esterazy leukocytów. Inwazyjne zakażenia bakteryjne rozpoznanwano przy dodatnim posiewie krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego z wykryciem Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis,paciorkowców z grypy A lub B, Staphylococcus aureus lub Escherichia coli.

Wyniki

U 139 spośród 2047 biorących udział w badaniu noworodków i niemowląt rozpoznano ciężkie zakażenie bakteryjne (11% pacjentów, u których pobrano krew na posiew). W znaczącej większości przypadków (u 115 pacjentów) stwierdzaną chorobą było zakażenie układu moczowego. Bakteriemię wykryto u 13 dzieci, a bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u 8 pacjentów. E. coli była najczęściej identyfikowanym patogenem, zarówno w ZUM, jak i w bakteriemiach.

Na podstawie zebranych danych za optymalne punkty odcięcia wartości wyników badań laboratoryjnych uznano 0,3 ng/ml dla PCT, 20 mg/l dla CRP, 10 000/µl dla leukocytów i 5000/µl dla bezwzględnej liczby neutrofili. Badanie stężenia prokalcytoniny było znacznie skuteczniejsze w identyfikacji inwazyjnych zakażeń bakteryjnych niż pozostałe badania laboratoryjne. Spośród 21 pacjentów z rozpoznanym inwazyjnym zakażeniem 5 miało poziom CRP < 20 mg/l, a tylko  u 1 stwierdzono stężenie PCT < 0,3 ng/ml. Autorzy nie zaobserwowali natomiast istotnych różnic między pomiarami PCT a badaniami stężenia CRP i bezwzględnej liczby neutrofili w zakresie przydatności do  identyfikowania ciężkich zakażeń.

Z przeprowadzonej przez autorów analizy wynikało, że pomiar stężenia prokalcytoniny był jedynym zaobserwowanym, niezależnym czynnikiem ryzyka zdiagnozowania inwazyjnej infekcji bakteryjnej. Czułość tego badania, przy zastosowaniu punktu odcięcia ≥ 0,3 ng/ml, w rozpoznawaniu tych chorób wynosiła 90%, a swoistość 78%. Dla porównania, czułość i swoistość pomiaru stężenia CRP w diagnostyce inwazyjnych chorób bakteryjnych wynosiła 75% i 75% przy punkcie odcięcia ≥ 20 mg/l oraz 45% i 86% przyjmując  40 mg/l jako wartość graniczną.

Wnioski

Otrzymane przez Milcent i wsp. wyniki wskazują, że pomiar PCT jest istotnie lepszym badaniem laboratoryjnym  w diagnostyce inwazyjnych zakażeń bakteryjnych, takich jak bakteriemia czy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowyc niż pomiary stężenia CRP, bezwzględnej liczby neutrofili czy liczby leukocytów zarówno u noworodków jak i u niemowląt w 2 i 3 m.ż. zgłaszanych na oddziały ratunkowe z  gorączką ≥ 38^oC. Nie stwierdzono natomiast, by wyniki pomiarów PCT mogły lepiej niż pomiar CRP sygnalizować możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń bakteryjnych. Autorzy wskazują na szczególne znaczenie badania moczu w diagnostyce ciężkich zakażeń bakteryjnych, jako że najczęstszą infekcją bakteryjną w tej grupie wiekowej jest zakażenie układu moczowego.

Zaprezentowane w omawianej publikacji wyniki są zgodne z innymi badaniami przeprowadzonymi  u dzieci do trzeciego miesiąca życia[7]^,[8]. Jak podkreślają autorzy publikacji, badanie przedmiotowe pacjenta jest niezastępowalnym elementem oceny stanu zdrowia, jednak obserwowane przez lekarzy objawy nie są niezależnymi czynnikami prognostycznymi  inwazyjnych zakażeń bakteryjnych. Otrzymane przez Milcent i wsp. wyniki wspierają natomiast dotychczas zebrane dane wskazujące prokalcytoninę jako najlepszy dostępny marker mogący służyć do oceny ryzyka występowania inwazyjnych zakażeń bakteryjnych, szczególnie przy zastosowaniu wartości 0,3 ng/ml jako punktu odcięcia. Jest to niższa niż powszechnie używana w diagnostyce infekcji bakteryjnych  wartość stężenia PCT w surowicy(0,5 ng/ml). Obserwacje te potwierdzają również wyniki   metaanalizy przeprowadzonej przez England i wsp.[9]  Przyjęcie jeszcze niższej wartości granicznej PCT do rozpoznanwania inwazyjnych zakażeń bakteryjnych, tj. 0,12 ng/ml sugerowanej przez Maniaciego i wsp.7, pozwoliłoby zidentyfikować wszystkich pacjentów z tymi infekcjami, jednakże obniżyłoby swoistość badania do zaledwie 26%.

Jak podsumowują autorzy omawianej publikacji, pomiar stężenia PCT jest najlepszym markerem do identyfikacji bakteriemii i bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u noworodków i niemowląt poniżej 3 m.ż., który może być stosowany również w diagnostyce ciężkich zakażeń bakteryjnych.

KOMENTARZ SPECJALISTY DO POWYŻSZEGO MATERIAŁU:

prof. dr hab. n. med. Anna Dobrzańska

Okres noworodkowy i niemowlęcy do 3. m.ż. stanowią poważne wyzwanie dla lekarzy podstawowej opieki medycznej, zarówno pod względem oceny, jak i interpretacji występującej żółtaczki, przyrostów masy ciała, liczby i wyglądu stolców, ogólnego zachowania dziecka, oceny snu i aktywności oraz sprawności i skuteczności ssania. To wśród tych objawów i parametrów mierzalnych lub ocenianych w sposób subiektywny należy szukać pierwszych niepokojących symptomów poważnych chorób, z których najczęstszymi są zakażenia wewnątrzmaciczne i nabyte okołoporodowo oraz wrodzone błędy metabolizmu. Należy jednak wyraźnie zaznaczyć, że dzieci w okresie noworodkowym i wczesnoniemowlęcym nie są jednorodną grupą, co należy szczególnie uwzględnić, gdy stwierdzana jest gorączka oraz w trakcie podejmowania decyzji dotyczących postępowania klinicznego. Właściwa ocena stanu ogólnego noworodka, napięcia mięśniowego, powrotu włośniczkowego i płaczu to cenne umiejętności, które pozwalają zarówno na wczesne rozpoznanie poważnej choroby, jak i ograniczenie niepotrzebnych hospitalizacji czy zlecania zbyt wielu badań laboratoryjnych wykonywanych ambulatoryjnie. Gorączka u noworodka jest objawem poważnym, jeśli wykluczymy możliwość przegrzania. Wymaga ona natychmiastowej hospitalizacji bez wykonywania badań. W połączeniu z niepokojem lub nadmierną sennością, niechęcią do ssania i wzdęciami brzuszka jest najczęściej objawem zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Każdy gorączkujący noworodek wymaga zatem niezwłocznego wykonania badania płynu mózgowo-rdzeniowego. Wśród innych proponowanych badań laboratoryjnych istotne znaczenie mają oznaczenia PCT i CRP. Od wieku noworodka zależy, które z nich jest dla nas, diagnozujących lekarzy, bardziej przydatne. W pierwszych dniach życia dziecka bardziej pomocne w diagnostyce jest oznaczenie CRP − szczególną wartość mają oznaczenia powtarzane w odstępach czasowych. Takie postępowanie pozwala zarówno na prawidłową interpretację, jak i wdrożenie właściwego leczenia empirycznego. Obniżanie się wartości CRP w kolejnych badaniach, zanim jeszcze poznamy czynnik sprawczy zakażenia, jest potwierdzeniem skuteczności terapii. Inne zakażenia bakteryjne u noworodka nie występują z gorączką, co nie tylko utrudnia ich wczesne rozpoznanie, lecz może także uśpić czujność lekarza. Bakteryjne zakażenia wewnątrzmaciczne u noworodka mogą rozwinąć się i ujawnić znacznie później niż do 7. dnia życia − postać późna jest możliwa nawet do 21. d.ż. Najczęściej przebiegają one jako zakażenia uogólnione, bardzo często z zajęciem układu moczowego. Ta grupa noworodków − chorych, choć niegorączkujących − wymaga szczególnej uwagi, dokładnie zebranego wywiadu, wnikliwej oceny stanu dziecka i, w razie jakichkolwiek wątpliwości, wykonania badań laboratoryjnych.

Zupełnie inaczej należy traktować niemowlęta w 2. i 3. m.ż., u których jedynym objawem chorobowym jest gorączka. Ale i w tej grupie nie bez znaczenia są dokładnie zebrany wywiad i umiejętnie wykonane badanie fizykalne. Trudno jednak o proste, praktyczne rady dotyczące postępowania z gorączkującymi niemowlętami. Doświadczenie i wiedza stanowią podstawę przy podejmowaniu decyzji dotyczących postępowania, które może obejmować przybranie obserwację i/lub wykonanie badań laboratoryjnych. Nie zalecana jest natomiast antybiotykoterapia w sytuacjach gdy nie ma badań uzasadniających takie leczenie. Wśród badań laboratoryjnych ważną rolę odgrywają badanie ogólne moczu (nie posiew ) oraz oznaczenie wartości PCT. Wyniki badań omawiane w tekście przekonują o wysokiej czułości i swoistości oznaczeń stężenia PCT w diagnozowaniu zakażeń bakteryjnych u tej grupy dzieci − zarówno inwazyjnych, jak i ciężkich. Badaniem o mniejszej czułości i swoistości, zwłaszcza w aspekcie zakażeń inwazyjnych, jest oznaczenie CRP. Jest ono jednak często wykonywane i z powodzeniem pozwala lekarzom podstawowej opieki medycznej podejmować właściwe decyzje. Dostępność oznaczeń PCT i CRP ma ogromne znaczenie praktyczne nie tylko w aspekcie wczesnego rozpoznawania zakażeń bakteryjnych, lecz także, co niezwykle ważne, w ograniczaniu nieuzasadnionych antybiotykoterapii i narastania zjawiska antybiotykooporności bakterii.