Czuciowo odbiorcze uszkodzenie słuchu oraz powikłania okulistyczne w przebiegu wrodzonego zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) u dzieci
Słowa kluczowe / Keywords:
Streszczenie:
Wprowadzenie. Wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) jest jedną z najczęstszych infekcji wewnątrzmacicznych. Postać objawowa zakażenia występuje u 5-10% dzieci z tą chorobą i najczęściej charakteryzuje się objawami klinicznymi pod postacią: małogłowia, niedorozwoju umysłowego, ciężkiego uszkodzenia słuchu o charakterze postępującym, zakażeń nerwowo mięśniowych i powikłań ocznych. Niedosłuch pojawia się u około 30-60% dzieci z objawową cytomegalią wrodzoną. Z reguły jest obustronny, z ubytkiem słuchu dla wysokich częstotliwości. Przedstawiamy schemat prowadzonych badań audiologicznych u dzieci z CMV obejmujących audiometrię tonalna progową i obiektywne badania narządu słuch.
Abstract:
Introduction. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection is a cause of sensorineural hearing loss (SNHL) in children. Symptomatic MCV is present in 5-10% of children. Typical clinical signs of congenital cytomegalovirus infection are: microcephalia, mental retardation, progressive major amblyacousia, neuromuscular infection and ocular complications. One percent of live birth baby has cytomegalovirus infection, 90% neonates with perinatal infection do not show symptoms of disease. Hypoacusis is present in 30-60% of children with congenital symptomatic MCV is bilateral and applies to high frequency usually. We showed schema of audiological examination in our Clinic in patients with CMV infection. Results.Bilateral sensorineural hearing losses were associated witch mental and physically retardation, brain malformation and microcephalia. In the group of children with acquired CMV, we did not observed hearing loss. Conclusions. This research proved that only congenital cytomegalovirus infection caused hearing loss. In spite of this, all children with congenital and acquired CMV should be permanently control by audiologist and ophthalmologist.
Treść:
Wstęp
Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) stanowi ważny problem kliniczny okresu perinatalnego. We wszystkich okresach życia zakażenie CMV przebiega zwykle bezobjawowo. Infekcja, po okresie aktywnej replikacji wirusa, przechodzi w fazę utajenia, lecz wirus pozostaje nadal gotowy do reaktywacji pod wpływem różnych czynników (np. podczas ciąży). Wrodzone infekcje CMV są częstą przyczyną poważnych zaburzeń rozwojowych i często głównym czynnikiem środowiskowym powodującym czuciowo odbiorcze uszkodzenie słuchu czy zaburzeń widzenia. Częstość występowania zakażenia CMV mieści się przedziale 40-100 % populacji i jest większa w krajach rozwijających się oraz w grupach społecznych o niskim statusie socjoekonomicznym [1, 5]. W USA 15-21% wszystkich wrodzonych uszkodzeń słuchu może być spowodowane tym zakażeniem [2, 3].
Wprowadzenie w wielu rozwiniętych krajach szczepień przeciw różyczce praktycznie wyeliminowało zakażenie różyczką wrodzoną, jako przyczynę uszkodzenia słuchu, jednocześnie w tych samych krajach spadek seroprewalencji wirusa cytomegalii, zwiększył ryzyko wrodzonego zakażenia CMV.
Czuciowo odbiorcze uszkodzenie słuchu jest częstym następstwem wrodzonego zakażenia wirusem CMV dotyczącym około 10-15% zakażonych dzieci (w objawowych zakażeniach dotyczy 30-40% a w bezobjawowych nawet 5-10% badanych [6, 9, 10, 11].
Zakażenie wirusem cytomegalii opisano na początku XX wieku pod nazwą choroby wtrętowej, ponieważ w materiale sekcyjnym pochodzącym ze ślinianek wykryto dużych rozmiarów komórki z wtrętami wewnątrz jądra i cytoplazmy. Nazwa Cytomegalovirus została wprowadzona przez Wellera w 1960 roku ze względu na obraz badania histopatologicznego [4]. Wirus cytomegalii jest herpes wirusem, zbudowanym z dwuniciowego DNA, którego nukleokapsyd jest otoczony osłonką lipidowo-białkową.
Namnażanie się wirusa może prowadzić do aktywnej infekcji, która może ujawnić całą gamę objawów klinicznych lub pozostać bezobjawową i przejść w stadium latentne. U osób z wydolnym układem immunologicznym zakażenie przebiega najczęściej bezobjawowo lub w postaci mononukleozopodobnej o łagodnym nasileniu.
W przebiegu zakażenia CMV wyróżnia się zakażenie pierwotne i wtórne. Zakażenie pierwotne objawia się pojawieniem w surowicy przeciwciał anty-CMV w klasie IgM u osób poprzednio seronegatywnych. Zakażenie wtórne oznacza reaktywację zakażenia utajonego lub nadkażenie innym szczepem wirusa u osoby wykazującej obecność przeciwciał anty-CMV. W patomechanizmie zmian odgrywa rolę nie tylko bezpośrednie działanie wirusa na komórkę, ważny jest również typowy odczyn zapalny, z nacieczeniem leukocytów i odczynem ze strony naczyń.
W USA cytomegalowirus jest najczęstszą przyczyną zakażeń wrodzonych oraz uszkodzeń słuchu o charakterze odbiorczym, opóźnienia rozwoju umysłowego oraz mózgowego porażenia dziecięcego. Uważa się, że objawowa cytomegalia jest związane z 90% ryzykiem wystąpienia następstw neurologicznych w tym z ryzykiem uszkodzenia słuchu czy zaburzeń okulistycznych. U dzieci z utajonym zakażeniem ryzyko upośledzenia słuchu mieści się w granicach 10-15% [5, 6, 7, 8].
U dzieci po 1 roku życia nie ma możliwości rozróżnienia infekcji nabytej od wrodzonej za pomocą testów immunologicznych z wykorzystaniem przeciwciał IgM-CMV. Większość dzieci z wrodzoną infekcją cytomegalowirusem pozostaje bezobjawowa w momencie narodzin a u 10-17% takich dzieci rozwinie się głuchota jedno- lub obustronna z możliwością progresji.
Długoterminowe badania niemowląt z wrodzonym zakażeniem CMV wykazały, że u wielu dzieci, które nie mają objawów przy urodzeniu i mają prawidłowy słuch, odbiorczy niedosłuch może rozwinąć się podczas wczesnego dzieciństwa. Dlatego powszechne przesiewowe badania słuchu nie wykrywają wielu dzieci, które ostatecznie mają późną postać czuciowo-nerwową uszkodzenia słuchu połączoną z wrodzonym zakażeniem CMV [9-13].
Retrospektywne badania Ogawy i wsp [14] analizy etiologii czuciowo-odbiorczych uszkodzeń słuchu wskazały pośrednio, że wrodzone zakażenie CMV jest odpowiedzialne za znaczną część ich wczesnodziecięcej postaci i że prawie połowa dzieci z ryzykiem rozwoju późnej postaci-CMV lub związanej z genem GJB2 głuchoty wskazuje brak objawów klinicznych i audiologicznych niedosłuchu po urodzeniu. Wskazuje to wg autorów na konieczność badań przesiewowych noworodków zarówno dla CMV i genetycznych przyczyny SNHL.
Objawy okulistyczne wrodzonego zakażenia CMV mogą dotyczyć od 5% do 30% dzieci [15]. Opisywane zaburzenia tylnego odcinka gałki ocznej to retinochorioiditis, blizny w plamce oraz siatkówki obwodowej, zanik nerwu wzrokowego jak również zapalenie błony naczyniowej. Rzadziej zmiany dotyczą odcinka przedniego oka pod postacią zaćmy wrodzonej oraz blizn rogówki. Uważa się, że z wrodzonym zakażeniem CMV mogą współwystępować zez, małoocze czy brak gałki ocznej. Ghekiere i wsp. w długoterminowym prospektywnym badaniu w grupie dzieci z objawową postacią wrodzonego CMV (42 dzieci) pogorszenie widzenia stwierdzili u 22% pacjentów a umiarkowane i ciężkie jednooczne upośledzenie widzenia występowało u 5% pacjentów i było skutkiem blizny w plamce lub zeza, podczas gdy ciężkie obuoczne upośledzenie widzenia u 17% pacjentów wynikało z zaniku nerwu wzrokowego lub było skutkiem ślepoty korowej [15].
Z kolei w grupie 83 dzieci z postacią bezobjawową zakażenia CMV Coats i wsp. upośledzenie widzenia o stopniu umiarkowanym stwierdzili u 1,2% badanych w przebiegu blizny w plamce [16]. W innym kohortowym badaniu obejmującym 41 dzieci z wrodzoną objawową cytomegalią opisano chorioretinitis u siedmiorga dzieci (17,1%) a czuciowo-odbiorcze uszkodzenie słuchu rozpoznano u 17 (41,5%) pacjentów [17]. Lipka i wsp wśród 34 dzieci z wrodzoną cytomegalią opisali retinitis u 14 dzieci, (41%) wśród których 10 prezentowało obecność krwotoków śródsiatkówkowych. Do innych okulistycznych nieprawidłowości należały małoocze u dwóch pacjentów (6%), zaćma wrodzona (6%) oraz w jednym przypadku zmętnienie rogówki. W grupie badanej 17 dzieci (50%) było urodzonych przedwcześnie, z których 5 (15%) wykazywało zmiany charakterystyczne dla retinopatii wcześniaczej [18]. U niektórych badanych dodatkowo opisywano przypadki odwarstwienia siatkówki w przebiegu retinitis [16, 17, 18, 19].
W naszym ośrodku rozpoznanie aktywnego zakażenia cytomegalowirusowego ustala się na podstawie obrazu klinicznego, badań serologicznych i molekularnych. Swoiste przeciwciała anty-CMV oznacza się metodą immunoenzymatyczną ELISA a obecność materiału genetycznego wirusa (CMV DNA) w surowicy lub moczu przy użyciu polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR). Badanie podmiotowe z rodzicami obejmuje szczegółowy wywiad odnośnie przebiegu ciąży, porodu i wczesnego okresu dziecięcego, a także obecnego stanu zdrowia dziecka.
Stosowana w Klinice diagnostyka audiologiczna obejmuje audiometrię tonalną progową, badania obiektywne (audiometrię impedancyjną (tympanogram i odruch z mięśnia strzemiączkowego, rejestrację otoemisji akustycznych wywołanych trzaskiem (TEOAE – transiently evoked otoacoustic emissions) oraz odpowiedzi wywołane z pnia mózgu (ABR - auditory brain response) oraz ASSR (Auditory steady–state responses}.
Wyniki badań narządu słuchu są zróżnicowane w zależności od postaci zakażenia- wrodzone czy nabyte oraz głębokości niedosłuchu.
W przypadkach wrodzonej postaci zakażenia ponad połowa badanych w naszym materiale miała obustronny głęboki niedosłuch odbiorczy (w audiometrii tonalnej progowej krzywe przewodnictwa powietrznego i kostnego w zakresie niskich i średnich częstotliwości na poziomie 70 dB, natomiast dla częstotliwości powyżej 2000 Hz na poziomie 90 dB). Obecność fali V w badaniu ABR zarejestrowano obustronnie na poziomie 90 dB. Nie rejestrowano obecności TEOAE. U części osób badaniem ABR i ASSR stwierdzano obustronnie brak powtarzalnych odpowiedzi na trzask o natężeniu 100 dB. Nie zarejestrowa-no również wywołanej emisji otoakustycznej (TEOAE). Badanie z zastosowaniem audiometrii impedancyjnej wykazało obecność tympanogramów typu A oraz brak odruchów z mięśnia strzemiączkowego zarówno przy stymulacji ipsi- jak i kontrlateralnej u wszystkich osób z głębokim niedosłuchem wskazując na tylnoślimakowe uszkodzenie słuchu.
W grupie dzieci z cytomegalią nabytą w naszym materiale u wszystkich stwierdzono próg słuchu w audiometrii tonalnej progowej w granicach normy (10-20 dB), prawidłowe wyniki audiometrii impedancyjnej, obecność otoemisji akustycznej wywołanej (TEOAE), próg słuchu w badaniu ABR na poziomie 15-20 dB. Mimo prawidłowego słuchu u części badanych stwierdzony był opóźniony rozwój psychoruchowy.
Oprócz uszkodzenia narządu słuchu tego typu zakażenie wiążę się z wieloma innymi patologiami. W naszym materiale w grupie dzieci z wrodzoną postacią zakażenia CMV stwierdzono u części hiperbilirubinemię, powiększenie wątroby i śledziony czy jednostronne porażeniem nerwu twarzowego. Wśród dzieci z głębokim niedosłuchem odbiorczym w przebiegu wrodzonej cytomegalii już w okresie niemowlęcym dodatkowo rozpoznano opóźnienie rozwoju psychoruchowego, poszerzenie układu komorowego i małogłowie wtórne, nieprawidłowości w zakresie przewodu pokarmowego i układu krążenia ( Ryc. 1).
Omówienie
Niedosłuch w przebiegu wrodzonej infekcji CMV może być zarówno jedno jak i obustronny objawiający się od urodzenia jak i w pierwszym roku życia. Stopień niedosłuchu jest różny od średniego do głębokiego o przebiegu zmiennym (fluktuacyjnym) jak i stopniowo pogarszającym się. Z tego powodu nawet połowa przypadków nie jest wykrywana podczas badań przesiewowych słuchu u noworodków [12].
Dollard i wsp. w grupie dzieci z wrodzonym zakażeniem wirusem CMV obserwowali czuciowo odbiorcze uszkodzenie słuchu u 14,1% badanych a Fowler i Boppana u 41% w grupie objawowych zakażeń i u 8,7% w przebiegu bezobjawowym [10, 11].
U około 60% noworodków wirus CMV może bezpośrednio uszkadzać struktury ucha wewnętrznego powodując utratę słuchu o charakterze postępującym. Uszkodzenie słuchu typu odbiorczego może być jednostronne lub obustronne i u około 30 % noworodków może prowadzić do głuchoty [13]. Barbi i wsp. rozpoznali wrodzone zakażenie CMV u 17% dzieci z niedosłuchem czuciowo odbiorczym większym niż 40 dB. Ta grupa zawierała 10% dzieci z uszkodzeniem słuchu rozpoznanym zaraz po urodzeniu i 30% o nieznanej etiologii zdiagnozowanym trzy miesiące po urodzeniu [14]. Ogawa i wsp. w grupie 67 dzieci badanych z powodu głębokiego czuciowo odbiorczego uszkodzenia słuchu u 15 % rozpoznali wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii. W grupie 55 dzieci ze średnim do głębokiego niedosłuchu (>55 dB), 16% miało wrodzoną infekcję CMV a 36 dzieci z głębokim obustronnym niedosłuchem odbiorczym (>90 dB), 22% było zdiagnozowanych, jako wrodzone zakażenie CMV [20]. Według innych autorów u 30-50% dzieci z klinicznymi objawami CMV był obecny niedosłuch odbiorczy, a tylko u 8-12% w przypadkach infekcji bezobjawowej [2, 3, 10]. W naszym materiale odsetek ten wyniósł 35%.
Ostatnie badania wskazują, że u 21% dzieci niedosłuch rozpoznawany jest w okresie noworodkowym, natomiast w 25% u 4-letnich dzieci. Dane te sugerują na brak genetycznego podłoża niedosłuchu [2, 3, 10].
Niedosłuch czuciowo-nerwowy towarzyszący infekcji CMV jest opisywany dopiero od czterech dekad. Dotychczas nie znaleziono jednoznacznej przyczyny powstawania niedosłuchu czuciowo-nerwowego [6, 12]. Patogeneza uszkodzenia słuchu wirusem cytomegalii nie jest do końca jasna. Badania kości skroniowych noworodków z wrodzoną cytomegalią jak również badania na modelu zwierzęcym [20]. Wskazują na obecność wirusa w nabłonku i komórkach nerwowych ucha wewnętrznego. Zaburzenia rozwoju spowodowane uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego i innych narządów zmysłów mogą wystąpić także u dzieci, które urodziły się bez objawów klinicznych.
Leczenie cytomegalii u osób z prawidłowym układem odpornościowym jest objawowe. U osób z niedoborami odporności i chorobą cytomegalowirusową lekiem z wyboru jest gancyklowir, niecykliczny analog dezoksyguanozyny, którego podawanie zwłaszcza u niemowląt jest kontrowersyjne z powodu dużej toksyczności. Lek ten hamuje polimerazę CMV DNA. Gancyklowir podaje się dożylnie 2x dziennie przez 14-21 dni. Czas leczenia jest zależny od postaci klinicznej zakażenia oraz tolerancji leku [16]. Badania prowadzone w ośrodkach klinicznych w USA w ostatnich latach pokazały, że Gancyklowir podawany przez 6 tygodni noworodkom chorym na wrodzoną objawową cytomegalię zmniejszał ryzyko wystąpienia pogorszenia słuchu, jednak znacznie zwiększał ryzyko wystąpienia neutropenii. W związku z tym podczas leczenia konieczne jest monitorowane czynności nerek, wątroby oraz wskaźników hematologicznych. Wyniki uzyskane w komentowanym badaniu potwierdzają również celowość leczenia gancyklowirem w profilaktyce uszkodzeń słuchu wywołanych CMV [21, 22].
W leczeniu zmian zapalnych siatkówki we wrodzonej cytomegalii stosuje się dożylnie gancyklowir oraz doustnie Valganciclovir [ 15].
Leczeniem wspomagającym jest podawanie hiperimmunizowanej immunoglobuliny lub standardowych preparatów gammaglobulin. Innym lekiem podawanym w zakażeniach CMV jest foskarnet i inne. U 10-23 % pacjentów wykazuje on jednak działanie nefrotoksyczne, co ogranicza jego stosowanie u chorych po przeszczepach nerek.
Ponieważ pojawiają się coraz częściej doniesienia na temat oporności szczepów CMV na dotychczasowe leki, trwają badania nad nowymi skutecznymi pochodnymi takimi jak: Cidovir, Lobucovir czy Valganciclovir.
Czynna immunoprofilaktyka napotyka ciągle na trudności związane z właściwościami latencji oraz prawdopodobnie onkogenności wirusa. W chwili obecnej opracowywane są różne szczepionki przeciwko cytomegalowirusowi: żywa atenuowana, peptydowa oraz najnowsza zawierająca żywe, modyfikowane genetycznie wirusy. Jednak ze względu na liczne mutacje wirusa oraz nadkażenia nowym szczepem pomimo uodporniania czynnego istnieje ryzyko ponownego zakażenia. Nadal bardzo ważne pozostają, więc działania prewencyjne, takie jak odpowiednie nawyki higieniczne oraz unikanie zmian partnerów seksualnych przez kobiety w wieku rozrodczym [23, 24].
Wnioski
1. U dzieci z wywiadem zakażenia CMV nawet po prawidłowym wyniku badań przesiewowych słuchu konieczna jest długoterminowa okresowa kontrola słuchu.
2. Uszkodzenie słuchu może wystąpić także w bezobjawowym zakażeniu (wrodzonym i nabytym) CMV, stąd konieczne są kontrolne badania słuchu do zakończenia okresu rozwoju mowy, przeprowadzane co 6 miesięcy.
3. Pogorszenie widzenia najczęściej w przebiegu chorioretinitis jest częstym następstwem wrodzonej cytomegalii zwłaszcza w postaci objawowej.
4. Wskazane jest wprowadzenie obowiązkowych badań przesiewowych u kobiet w ciąży w kierunku zakażenia CMV.
.
Piśmiennictwo
__MCE_ITEM__1. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol 2007; 17(4), 253–276.
__MCE_ITEM__2. GrosseSD, DollardSC, Ross DS. J Clin Virol 2008; 41(2): 57-62.
__MCE_ITEM__3. Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening - a silent revolution. New Engl J Med 2006; 354: 2151-64.
__MCE_ITEM__4. Weller T, Hanshow J, Scott JB. Serologic differentiation of viruses responsible for cytomegalic inclusion disease. Virol 1960; 12: 130-132.
__MCE_ITEM__5. Conboy TJ, Pass RF, Stagno S, Britt WJ, Alford CA, McFarland CE i wsp. Intelectual Development in school-aged children with asymptomatic congenital cytomegalowirus infection. Pediatr 1986; 77(6): 801-806.
__MCE_ITEM__6. Dahle AJ, Fowler KB, Wright JV, Boppana SB, Britt WJ, Pass RF. Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalowirus. J Am Audiol 2000; 11(5): 283-290.
__MCE_ITEM__7. Demmler GJ. Infectious diseases Society of America and centers for disease control. Rew Infect Dis J 1991; 13: 315-329.
__MCE_ITEM__8. Dent KM, Kenneson A, Palumileos JC. Methodology of multistate study of congenital hearing loss preliminary date from Utah newborns screening. Am J Med Genet 2004; 125(1): 28-34.
__MCE_ITEM__9. Ross S, Fowler K, Ashrith G, Stagno S, Britt W, Pass R i wsp. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. Pediatrics 2006; 148(3): 332–336.
__MCE_ITEM__10. Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit. J Clin Virol 2006; 35(2): 226-231.
__MCE_ITEM__11. DollardSC, GrosseSD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequel and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17(5): 355–63.
__MCE_ITEM__12. Fowler KB, Dahle AJ, Boppana SB, Pass RF. Newborn hearing screening: will children with hearing loss due to congenital cytomegalovirus infection be missed? J Pediatr 1999; 135: 60-4.
__MCE_ITEM__13. Barbi M, Binda S, Caroppa S, Amborestti U, Corbetta C, Sergi P. A wider role for congenital cytomegalovirus infection in sensorineural hearing loss. Pediatr Infect Dis J 2003; 22(1): 39–42.
__MCE_ITEM__14. Ogawa H, Suzutani T, Baba Y, Koyano S, Nozawa N, Ishibashi K i wsp. Etiology of severe sensorineural hearing loss in children: independent impact of congenital cytomegalovirus infection and GJB2 mutations. J Infect Dis 2007; 195(6): 782–8.
__MCE_ITEM__15. , , , , , . Ophthalmological findings in congenital cytomegalovirus infection: when to screen, when to treat? J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2012 Sep-Oct;49 (5):274-82.
__MCE_ITEM__16. , , , , .Ophthalmologic findings in children with congenital cytomegalovirus infection. 2000 Apr;4(2):110-6.
__MCE_ITEM__17. Noyola D.E., Demmler G.J., Nelson Ch.T. et al.: Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J. Ped., 2001, 138, 3, 325-331.
__MCE_ITEM__18. Lipka B., Milewska-Bobula B., Idzik M. i wsp.: Zmiany w narządzie wzroku i słuchu u dzieci z wrodzoną toksoplazmozą i cytomegalią. Przegląd Lekarski, 2002 (59), Supl. 1, 70-72.
__MCE_ITEM__19. , , , , . Active retinitis in an infant with postnatally acquired cytomegalovirus infection. 2012 Jul;32 (7):559-62..
__MCE_ITEM__20. Schleiss MR, Choo DI. Mechanisms of congenital cytomegalovirus-induced deafness. Drug Discov Today: Dis Mech 2006; 3: 105–13.
__MCE_ITEM__21. Sułat-Syncerek D., Sobolewska-Dryjańska J., Śmiechura M., Gęsicki T., Konopka W., Woźniakowska-Gęsicka T, Wpływ zakażenia cytomegalowirusem na stan słuchu u dzieci Pediatria Polska, 2013, 88, 2, 159-163.
__MCE_ITEM__22. Kimberlin DW, Lin CY, Sánchez PJ, Demmler GJ, Dankner W, Shelton M i wsp. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143(1): 16-25.
__MCE_ITEM__23. Śmiechura M., Makowska-Piątek A., Makowski A., Wróblewska W., Woźniakowska-Gęsicka T., Konopka W., Stan słuchu u dzieci z cytomegalią wrodzoną i nabytą. Otorynolaryngologia, 2011, 10 3, 126-130
__MCE_ITEM__24. Leśnikowski ZJ, Paradowska E, Przepiórkiewicz M, Olejniczak AB, Emery VC. Leki przeciwko ludzkiemu wirusowi cytomegalii. Pol Merk Lek 2002; 13: 242-249.
