Stosowanie azytromycyny w profilaktyce zaostrzeń infekcji dróg oddechowych

Autor: Jędrzej Sarnecki

Opracowanie na podstawie: Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT i wsp. Early Administration of Azithromycin and Prevention of Severe Lower Respiratory Tract Illnesses in Preschool Children With a History of Such Illnesses: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2015;314(19):2034-2044

Wstęp

Występujące u części dzieci w wieku przedszkolnym zakażenia dolnych dróg oddechowych (ZDDO) o ciężkim przebiegu, którym towarzyszy świszczący oddech, stanowią istotny problem zdrowotny i są częstą przyczyną wizyt na pediatrycznych oddziałach ratunkowych. Etiologia tych zaburzeń, mogących nawracać u niektórych predysponowanych do tego dzieci (u części z nich w przyszłości rozpoznana zostanie astma), nie jest jasna – z ich wywoływaniem wiązane są zarówno wirusy odpowiedzialne za infekcje dróg oddechowych, jak i bakterie takie jak Streptococcus pneumoniae czy Moraxella catarrhalis. W związku z zaobserwowaniem w jednym z przeprowadzonych badań istotnie łagodniejszego przebiegu zaostrzeń astmy oskrzelowej po podaniu w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów telitromycyny (półsyntetyczna pochodna erytromycyny)[1] oraz ze stwierdzeniem zmniejszenia stanu zapalnego u pacjentów z astmą przy stosowaniu klarytromycyny[2] Bacharier i wsp. przeprowadzili badanie kliniczne z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, oceniające wpływ podawania azytromycyny w początkowej fazie infekcji dróg oddechowych na przebieg choroby u dzieci, u których występują nawracające ZDDO o ciężkim przebiegu.

Badana populacja i charakter interwencji

W badaniu wzięło udział 607 dzieci w wieku 12-71 miesięcy, u których stwierdzono występowanie nawracających ZDDO wymagających leczenia kortykosteroidami podawanymi ustrojowo, nieplanowanych wizyt u lekarza, zgłoszenia na oddział ratunkowy lub hospitalizacji. Nie brano pod uwagę dzieci wymagających ciągłego leczenia, a za kryteria wyłączenia uznano wystąpienie w ostatnim roku więcej niż 4 kuracji kortykosteroidami, > 1 hospitalizacji lub stosowanie długo działających leków kontrolujących astmę przez ponad 8 miesięcy.

Uczestnicy przydzieleni do grupy interwencyjnej otrzymywali 12 mg/kg m.c. azytromycyny przez 5 dni, a dzieci z grupy kontrolnej placebo. Podawanie preparatów rozpoczynano w momencie, w którym rodzice, przygotowani odpowiednio przez badaczy, rozpoznawali typowe dla ich dziecka początkowe objawy infekcji dróg oddechowych.

Wyniki

Bacharier i wsp. zaobserwowali znacząco rzadsze występowanie progresji infekcji dróg oddechowych do ciężkiego ZDDO u dzieci otrzymujących azytromycynę w porównaniu z uczestnikami badania otrzymującymi placebo (hazard względny (ang. hazard ratio, HR) 0,64; 95% przedział ufności (ang. confidence interval, CI) 0,41-0,98; p = 0,04). Autorzy stwierdzili również łagodniejszy przebieg ZDDO u dzieci otrzymujących azytromycynę, nie zaobserwowano natomiast różnic pomiędzy grupami w częstości stosowania salbutamolu. Nie odnotowano istotnych różnic w wynikach przy analizie grup z podziałem ze względu na wiek, płeć, wyniki API (ang. asthma predictive index), wykrycie wirusów w wydzielinie w trakcie infekcji czy porę roku. W obu grupach podobny był również czas, jaki upływał pomiędzy pierwszą a drugą infekcją dróg oddechowych.

W ramach badania autorzy ocenili także występowanie szczepów bakterii opornych na azytromycynę (wymaz z tylnej ściany gardła pobierano tylko w jednym ośrodku, tak więc badanie przeprowadzono u 86 dzieci). W momencie włączenia do badania u 5 z 41 (12,2%) dzieci przydzielonych do grupy interwencyjnej i u 4 z 45 (8,9%) pacjentów mających otrzymywać placebo stwierdzono występowanie szczepu opornego na azytromycynę. W posiewach przeprowadzonych przy zakończeniu badania szczepy oporne na podawany antybiotyk stwierdzono u 8 z 40 (20%) pacjentów z grupy interwencyjnej i u 7 z 41 (17%) dzieci z grupy kontrolnej. Najczęściej izolowanym gatunkiem bakterii opornej na azytromycynę był Staphylococcus aureus.

Jedynymi opisanymi przez autorów zdarzeniami niepożądanymi było występowanie objawów ze strony przewodu pokarmowego, które stwierdzono u 3 dzieci z grupy interwencyjnej i u 1 uczestnika przydzielonego do grupy otrzymującej placebo. Dolegliwości miały niewielkie nasilenie i nie powodowały rezygnacji z uczestnictwa w badaniu.

Dyskusja i wnioski

Wyniki omawianego badania wskazują na korzystny wpływ podawania azytromycyny w momencie pojawienia się pierwszych objawów infekcji dróg oddechowych u dzieci w wieku przedszkolnym, u których często występują epizody świszczącego oddechu. Jej działanie polega na zmniejszaniu ryzyka progresji choroby do ciężkiego zakażenia dolnych dróg oddechowych oraz na łagodzeniu jego przebiegu. Ze względu na niesatysfakcjonujące efekty leczenia kortykosteroidami tych zaostrzeń u dzieci w wieku przedszkolnym możliwość ich prewencji wydaje się szczególnie istotna.

Mechanizm wpływu azytromycyny na przebieg infekcji nie został jeszcze poznany. Obserwowane efekty mogą wynikać z dobrze udokumentowanego działania przeciwbakteryjnego leku, na co wskazują doniesienia o roli bakterii w patogenezie infekcji dróg oddechowych przebiegających ze świszczącym oddechem[3]. W badaniach przeprowadzonych in vitro zaobserwowano także hamujący replikację rinowirusa wpływ antybiotyku[4], jednak w badaniu Bachariera i wsp. nie zauważono korelacji pomiędzy obecnością wirusa a efektywnością stosowania leku. Niedawno stwierdzono również zmniejszające stężenia IL-8 w wydzielinie z nosa działanie azytromycyny w zapaleniu oskrzelików w przebiegu infekcji RSV. Przeciwko temu wytłumaczeniu obserwowanych wyników może świadczyć utrzymywanie się efektów podawania leku niezależnie od allelu genu kodującego IL-8, którego polimorfizm wiązany jest z różnicami osobniczymi w produkcji tej interleukiny.

Oczywistą wadą stosowania leków przeciwbakteryjnych w prewencji zaostrzeń infekcji dróg oddechowych jest możliwość indukowania rozwoju szczepów antybiotykoopornych. Ze względu na małą liczbę uczestników, u których wykonywano posiewy w celu oceny występowania bakterii opornych na azytromycynę, ciężko jest określić wpływ tej interwencji i wymagane jest przeprowadzenie dodatkowych badań, mogących ułatwić ocenę stosunku korzyści do ryzyka.