Najnowsze doniesienia dotyczące skuteczności schematów zapobiegania krwawieniom z niedoboru witaminy K

Autor: Jędrzej Sarnecki

Opracowanie na podstawie: Witt M, Kvist N, Jørgensen MH i wsp. Prophylactic Dosing of Vitamin K to Prevent Bleeding. Pediatrics 2016;137:e20154222.

Krwawienia z niedoboru witaminy K

Niedobór witaminy K − substancji odgrywającej kluczową rolę w posttranslacyjnej modyfikacji  wielu białek, w tym czynników krzepnięcia − może prowadzić do zaburzeń hemostazy i zwiększać ryzyko wystąpienia niebezpiecznych dla życia krwawień. U dorosłych bardzo rzadko dochodzi do niedoborów witaminy K, jest to natomiast istotny problem w przypadku noworodków i niemowląt, zwłaszcza karmionych wyłącznie mlekiem matki. Noworodki mają małe zapasy witaminy K, a kobiece mleko dostarcza jej w niewielkiej ilości[1]. Dodatkowo, szczepy bakteryjne, które przeważają w mikrobiocie jelitowej niemowląt karmionych piersią, w przeciwieństwie do bakterii zasiedlających przewód pokarmowy dzieci otrzymujących mleko modyfikowane, nie produkują witaminy K. W związku z tym, w celu zapobiegania krwawieniom z niedoboru witaminy K (ang. vitamin K deficiency bleeding, VKDB), w wielu państwach stosuje się programy profilaktyki zakładające podawanie noworodkom i niemowlętom witaminy K, jednak wciąż nie jest jasne, jaka jest optymalna dawka i najskuteczniejsza droga podania tej substancji.

VKDB można klasyfikować ze względu na czas wystąpienia krwawienia. W przypadku postaci wczesnej do krwawienia dochodzi w 1. dobie życia, w przypadku postaci klasycznej − między 2. a 7. dniem życia, postać późna występuje natomiast między 2. tygodniem a 6. miesiącem życia (zwykle do 3. m.ż.). Podawanie witaminy K bezpośrednio po urodzeniu jest efektywną metodą zapobiegania klasycznej postaci VKDB[2], natomiast suplementacja 25 µg wit. K/dobę w kolejnych tygodniach życia istotnie zmniejszyła częstość występowania postaci późnej.

Holenderski program profilaktyki VKDB

Stosowany w Holandii schemat zapobiegania krwawieniom z niedoboru witaminy K okazał się niewystarczająco skuteczny w profilaktyce VKDB u karmionych piersią niemowląt z atrezją dróg żółciowych. W latach 1990-2011 noworodkom bezpośrednio po urodzeniu podawano 1 mg witaminy K doustnie, a następnie niemowlęta karmione piersią otrzymywały między 2. a 13. t.ż. 25 µg witaminy K p.o. Z powodu występowania w Holandii, pomimo stosowanej profilaktyki, późnych krwawień z niedoboru witaminy K (w ponad połowie przypadków będących krwawieniami śródczaszkowymi[3]) w marcu 2011 r. zmieniono w tym kraju schemat suplementacji witaminą K diety niemowląt karmionych piersią, opierając nowe zalecenia na duńskim programie, który zapewniał lepszą ochronę dzieci przed późną postacią VKDB.

Nowa wersja zaleceń nie różniła się od poprzedniej, jeśli chodzi o podaż witaminy K bezpośrednio po urodzeniu, zwiększono natomiast dawkowanie u niemowląt karmionych piersią – od 2. do 13. t.ż. zarekomendowano podawanie 150 µg witaminy K p.o. na dobę. W maju 2016 r. na łamach Pediatrics ukazała się praca Witta i wsp. przedstawiająca wyniki badania oceniającego efekty zmiany schematu profilaktyki VKDB w Holandii i porównująca je ze skutecznością aktualnie obowiązującego duńskiego programu.

Efekty zmiany i porównanie z duńskim programem profilaktyki

Jak zaobserwowano, wśród niemowląt otrzymujących suplementację witaminą K późne VKDB występuje najczęściej w przypadku atrezji dróg żółciowych (ang. biliary atresia, BA). Ciężka, późna postać krwawienia z niedoboru witaminy K była również często pierwszym objawem BA wśród niemowląt w Holandii[4]. Z tego powodu, w celu oceny efektów zmiany zaleceń dotyczących suplementacji witaminą K, Witt i wsp. zebrali dane dotyczące wszystkich niemowląt z atrezją dróg żółciowych karmionych wyłącznie piersią, urodzonych w Holandii w latach 1991-2015. Dodatkowo zebrano również dane dotyczące dzieci z BA karmionych wyłącznie piersią, urodzonych w latach 2000-2014 w Danii, gdzie stosowany jest inny program profilaktyki VKDB (podaje się wyłącznie 2 mg witaminy K i.m. bezpośrednio po urodzeniu).

Do końcowej analizy włączono 55 holenderskich pacjentów z BA, którzy otrzymali 1 mg witaminy K p.o. bezpośrednio po urodzeniu, a następnie otrzymywali 25 µg wit. K/dobę p.o. od 2. t.ż. do 3. m.ż., 11 niemowląt z Holandii, które otrzymały 1 mg witaminy K p.o. bezpośrednio po urodzeniu, a następnie otrzymywały 150 µg wit. K/dobę p.o. od 2. t.ż. do 3. m.ż., oraz 25 dzieci z Danii, które otrzymały 2 mg witaminy K i.m. bezpośrednio po urodzeniu. VKDB, zdefiniowane jako krwawienia, podbiegnięcia krwawe lub krwawienia śródczaszkowe niespowodowane przez inne koagulopatie, u niemowląt < 6. m.ż., u których nastąpiła normalizacja PTT lub APTT po podaniu witaminy K, stwierdzono u 45 z 55 (82%) dzieci z pierwszej grupy. U 21 (38%) z nich były to wielokrotne krwawienia, u 22 (40%) stwierdzono krwawienia śródczaszkowe rozpoznane w TK lub RM. W drugiej grupie (otrzymującej od 2. t.ż. do 3. m.ż. 150 µg wit. K p.o.) VKDB rozpoznano u 9 z 11 pacjentów (82%), u 6 (55%) wystąpiły wielokrotne krwawienia, a u 3 (27%) krwawienia śródczaszkowe. W duńskiej grupie (otrzymującej 2 mg i.m. bezpośrednio po urodzeniu) VKDB wystąpiło jedynie u 1 z 24 dzieci (4%), nie stwierdzono żadnego przypadku krwawienia śródczaszkowego.

Jak wskazują dane zebrane przez autorów omawianego badania, podawanie 1 mg wit. K p.o. bezpośrednio po urodzeniu, a następnie 150 µg wit. K między 2. a 13. t.ż. niewystarczająco zabezpiecza przed VKDB dzieci z atrezją dróg żółciowych. Nie odnotowano istotnych zmian w zapadalności na VKDB w Holandii po zmianie zaleceń i zwiększeniu podawanej doustnie dawki. Stwierdzono natomiast wysoką skuteczność duńskiego programu profilaktyki krwawień z niedoboru witaminy K, w ramach którego wszystkie noworodki otrzymują jednorazowo 2 mg witaminy K i.m. Ryzyko względne (ang. relative risk, RR) wystąpienia VKDB przy stosowaniu schematu profilaktyki 1 mg p.o. + 150 µg p.o., w porównaniu z podaniem 2 mg i.m. bezpośrednio po urodzeniu, wynosi 20,5 (95% CI 2,9-142,4).

Podsumowanie

Decyzja o doustnej drodze podawania witaminy K została podjęta przez holenderskie władze w celu ograniczenia niepotrzebnego podawania dużej dawki substancji noworodkom, które miały być karmione mlekiem modyfikowanym, a także z powodu przekonania o porównywalnej skuteczności tej drogi podania z domięśniowym podawaniem witaminy K. To drugie założenie wynikało z danych o wysokiej skuteczności zapobiegania VKDB schematu, w ramach którego podawano 1 mg witaminy K p.o. raz na tydzień^4,[5]. Zaprezentowane przez Witta i wsp. wyniki wskazują jednak, że w przypadku podania dawki doustnej po urodzeniu oraz następnie podzielenia 1 mg tygodniowej dawki witaminy K na dzienne dawki wynoszące 150 µg (w sumie 1,05 mg/tydz.) schemat taki nie jest skuteczniejszy w zapobieganiu VKDB od programu zakładającego stosowanie 25 µg wit. K/dobę. Zjawisko to nie jest wyjaśnione – autorzy spekulują, że pewną rolę może odgrywać lepsze wchłanianie substancji w przypadku podania dużej dawki. Innym zagadkowym aspektem dotyczącym suplementacji witaminą K jest niska częstość występowania VKDB u niemowląt karmionych mlekiem modyfikowanym – dzieci żywione w ten sposób otrzymują ok. 25-50 µg wit. K/dobę.

Badanie ma istotne ograniczenia – opiera się na danych obserwacyjnych pochodzących z rejestrów pacjentów, zdarzenia niepożądane (krwawienia) występują rzadko, co zwiększa ryzyko błędu przy poddaniu ich analizie statystycznej. Dla tego typu zdarzeń jednak ocena retrospektywna na podstawie rejestru jest jedyną dostępną metodą.

Praca stawia wiele znaków zapytania i wskazuje na wysoką skuteczność domięśniowej podaży witaminy K w dawce 2 mg po urodzeniu. Wytyczne ESPGHAN zalecają podaż 1 mg domięśniowo po urodzeniu, polskie wytyczne, poza podażą domięśniowo 1 mg po urodzeniu, zalecają kontynuowanie podawania witaminy K doustnie. Wytyczne ESPGHAN i stanowisko polskie uznają skuteczność podaży domięśniowej, a następnie podania dawki 1 mg/tydz. (w polskim stanowisku − dawki podzielone jak w rekomendacjach holenderskich).